可注射缓释制剂
2005-9
化学工业出版社
J.西尼尔
294
376000
无
“可注射缓释制剂”一词源自英文“sustained?release injectable product”，它主要是通过局部注射途径给药，用于机体局部、靶位置或植入注射，其技术质量要求和标准有别于静脉注射剂。可注射缓释制剂是当前药剂学研究的热点。 本书是目前国内第一部关于“可注射缓释制剂”的译作，书中以全球、特别是欧美国家近年来已批准上市的产品为例，系统简要的介绍了可注射缓释制剂产品在开发过程中的处方、分析、质量监测、临床前生物学研究、临床研究、生产和法规管理等方面的基本情况。其现实性、全面性和在法规方面的参考性，将对于我国发展中的制剂工业以及前沿制剂技术研究方面提供非常宝贵的参考资料。 本书适用于新药研发机构的研究人员和制药企业的技术人员，同时也可供相关专业高等院校高年级本科生和研究生阅读。
西尼尔，博士，是药物传递和药物开发管理的专家。在过去的16年里，她在脂质体和类脂制备的药物传递系统等领域发表了大量文章。他曾取得了East Anglia大学的生物化学专业的学士学位和伦敦大学的药物传递学博士学位。1989年，她开始致力于脂质体类药物的开发研究，获得了多种药
1 可注射缓释制剂的基础知识 1.1 缓释制剂、全身/局部释药的原由 1.2 工艺学：增添制剂工艺的色彩 1.3 共同的难点：互补性和挑战性技术面临的课题 1.4 关于本书的几句话 参考文献 2 可注射缓释产品开发的原则 2.1 产品研发的策略 2.2 产品研发进度表 2.3 处方、分析方法及质量控制 2.4 临床前生物学研究（安全性和有效性） 2.5 生产 2.6 法规和临床试验的管理 2.7 结语 参考文献 3 已上市的可注射包囊化缓释制剂 3.1 药物制剂、药物和辅料 3.1.1 以脂质作为基质的药物产品 3.1.2 聚合物作为基质的药物产品 3.2 贮藏与操作要求 3.3 用量与用法 3.4 研制中的产品 3.5 结语 参考文献 4 不溶性盐（酯）和不溶性的药物复合物 4.1 不溶性药物复合物的一般物理和药剂学特征 4.1.1 处方要求 4.1.2 灭菌时应注意的问题 4.1.3 药代动力学、剂量及临床应用 4.1.4 毒性及安全问题 4.2 已上市的和在试验研究中的不溶性药物产品的调研情况 4.2.1 处方特征 4.2.2 比较药代动力学、一般剂量及应用方法 4.2.3 难溶性药物复合物的典型体内过程 4.2.4 实验方法和未来产品 4.3 缓释制剂中不溶性盐（酯）的优缺点 4.4 未来发展趋势 参考文献 5 作为可注射缓释制剂的非水性溶液和混悬剂 5.1 油性溶剂 5.1.1 注射后油性溶剂的体内过程 5.2 药物由油性溶液和混悬剂吸收的过程 5.2.1 影响药物从油性溶液和混悬剂中吸收的因素 5.3 缓释的油性溶液和混悬剂的不良反应 5.4 结论 参考文献 6 乳剂作为药物的缓释传递系统 6.1 历史背景 6.2 乳剂作为胶态的药物载体 6.3 制剂和性质 6.3.1 生产过程 6.3.2 乳剂表征的技术 6.3.3 稳定性 6.4 药物传递中的应用 6.4.1 小分子药物的载体 6.4.2 生物制品的载体 6.5 面临的问题 6.5.1 含药物的乳剂处方的表征和稳定性 6.5.2 作用方式 6.6 结论 参考文献 7 在注射部位持续释药的脂质体 7.1 作为药物剂型的脂质体 7.1.1 制备脂质体的常用方法 7.1.2 贮藏过程中脂质体制剂的稳定性 ……8 用于制备纳米球和微球的合成聚合物 9 由天然聚合物制备的纳米球及微球 10 原位胶凝系统 11 可注射缓释制剂的工艺选择指导原则 12 兽用可注射缓释制剂 13 疫苗和基因传递中的应用 14 蛋白与多肽传递微球：应用与机遇 15 可注射微球和脂质体缓释药物传递系统的毒理学和生物相容性评价 16 微球制备工艺的放大、认证及生产 17 质量控制方法和标准 18 评审法规展望和产品批准的过程 索引
制剂产品创新者多年的期待，新剂型开拓者崭新的创意。
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实用型的书本，很适合企业使用推荐
本书的研究对象为局部注射缓释制剂，举例方面紧密联系市场（Lupron Depot是本书的明星药P172，在武大附一的表现也同样不俗），给设计剂型的药剂师提供不少创意和启发。以下是各章节的读书笔记。
1.难溶性药物复合物混悬液
利用不溶性药物在局部缓慢崩散，eg：长效胰岛素Mixtard
该剂型为混悬剂，颗粒较大，不能静脉给药。要保证药物结晶的粒径小而均一，减少其贮藏中晶体增大的倾向，没有分层和沉淀。上市：甾体激素Celestone Cortone关节内注射。
Q：会发生类似痛风那样的免疫反应吗？
2.非水溶液和混悬剂
缓释作用并非由于溶剂，多为肌注。上市：氟奋乃静Modecate。芝麻油为首选溶剂。油从注射部位的清除非常缓慢，毛细血管、毛细淋巴管、吞噬细胞等共同作用。药物从制剂中释放出来是药物在油相和水相间形成动态平衡的过程，与脂水分配系数有关，亲脂性越强，药物释放越慢。
3.乳剂作为药物的缓释传递系统
药物加入到intralipid的大豆油相，静注可将药物运送至网状内皮系统，肌注和皮下运送至淋巴结（用作疫苗的佐剂）。上市：地西泮Diazemuls（药动学特征与溶液型相同，且无潜溶剂导致的静脉炎） Dizac 维生素Vitralipid PGE1Liple。生物制品因其蛋白亲水性且自带电荷，很难进入内相，制成乳剂。乳剂在体内的药动学过程至今尚未被阐明。
4.在注射部位持续释药的脂质体
脂质体具有水相和脂相，可以包载各种药物。脂质体用于局部注射，小脂质体可被毛细淋巴管吸收，并滞留在淋巴结。大脂质体滞留在局部，待其中的药物因降解或渗漏释放出来后，小分子通过毛细血管进入血液，大分子通过毛细淋巴管回流入血。目前已上市脂质体抗癌药只有静注一种剂型，因为肌内和皮下注射抗癌药能引起强烈的刺激反应。两性霉素B脂质体可用于局部注射。
5.纳米球和微球的合成聚合物
eg：抑那通Enantone Lupron Depot（注射用醋酸亮丙瑞林leuprorelin微球）皮下注射。最新：DepoFoam
6.天然聚合物制备的纳米球及微球
白蛋白、胶原、纤维蛋白原、明胶、海藻酸钠、纤维素、壳聚糖、右旋糖酐、透明质酸、淀粉
7.原位胶凝系统
8.可注射缓释制剂的工艺选择指导原则
eg：Caelyx DepoCyt Accusite（氟尿嘧啶+肾上腺素可注射缓释凝胶） Aerosomes Nyotran TLC D-99（辉瑞多柔比星脂质体）
Lupron Depot 膜材为PLGA，曾用做可降解手术缝合线，肌注给药，稳定释放药物3个月。
9. 兽用可注射缓释制剂
10.疫苗传递中的应用
传统疫苗（灭活病毒或细菌，有时转化为活性病毒诱发真正的感染）→亚单位疫苗（衍生于病毒或细菌的关键部位，不能引发足够强度的免疫应答）→亚单位抗原（）
免疫佐剂： ①明矾混悬剂（唯一许可），抗原由明矾颗粒吸附，减缓了抗原的释放。 ②临时制备的乳剂，高能微射流法制备 ③脂质体
problem to be solved：
11. 基因传递中的应用
eg：lipofection用于体外基因转染，尚无基因药物上市。
基因特征：分子量大，强负电性。 ①采用两个西林瓶或双室针剂瓶分别装填药物和载体，临用前混合重组，形成DNA-阳离子脂质复合物。 ②病毒载体
12.蛋白与多肽传递微球：应用与机遇
Lupron Depot
13.可注射微球和脂质体缓释药物传递系统的毒理学和生物相容性评价
诺普兰（Norplant）
14.微球制备工艺的放大、认证及生产
Lupron Depot 水中干燥法
15.质量控制方法和标准
16.评审法规展望和产品批准的过程
Lupron Depot
（未完待续）